癌细胞通过调整一个或多个其他基因的活性来适应潜在的致命突变和其他分子故障，在这个过程中，癌细胞的生存和生长依赖于这些基因。由此产生的遗传依赖性可能为开发新的精确制导药物或其他癌症治疗策略提供靶标。
由麻省理工学院Broad研究所、哈佛大学和丹娜法伯癌症研究所的癌症依赖图谱(DepMap)项目成员领导的研究人员在《自然》杂志上发表了一篇报道，他们描述了结肠癌、胃癌、子宫内膜癌和卵巢癌细胞系的一大部分共有的这种脆弱性。研究中的基因WRN从这项工作中脱颖而出，成为一个有吸引力的新药开发目标。
具有这种WRN依赖性的细胞系都具有称为微卫星不稳定性(MSI)的遗传特征。这种猖獗突变的倾向只出现在癌细胞中，是由于细胞修复受损DNA的一种手段(一种被称为错配修复的机制)被破坏造成的。每年诊断出的约15%的结肠癌、22%的胃癌、20%至30%的子宫内膜癌和12%的卵巢癌缺乏错配修复，并具有MSI的特征。
“我们希望我们的工作将鼓励开发用于MSI肿瘤的WRN抑制剂，”Broad的共同资深作者和DepMap副主任Francisca Vazquez说，他与Broad癌症项目的共同第一作者Edmond Chan, Broad的Dana-Farber和Tsukasa Shibue, Broad的副成员和Dana-Farber胃肠道肿瘤学家Adam Bass一起领导了这项研究。
跟踪不稳定
医生可以使用检查点抑制剂(帮助免疫系统攻击肿瘤细胞的疗法)治疗大约一半的MSI癌症。为了寻找解决剩下一半的方法，研究小组想知道导致MSI的错配修复活动的丧失是否会促进肿瘤细胞内独特的遗传依赖性。
Bass说:“尽管人们对免疫疗法治疗MSI癌症有极大的热情，但这些药物并没有解决这个问题。”“对于那些对免疫疗法没有反应、产生耐药性或由于毒性而不得不停止使用这些药物的人来说，仍然需要开发新药。”
该团队转向了两个基因组规模的依赖数据集:来自DepMap项目的CRISPR-Cas9基因敲除数据集，以及由DRIVE项目(诺华生物医学研究所的一项倡议)生成的RNA干扰(RNAi)基因沉默数据集。这两个数据集都是通过单独破坏或沉默癌细胞系中的数千个基因并测量其对细胞存活的影响而产生的。
在DepMap数据集中的517种癌细胞系和DRIVE数据集中的383种癌细胞系中，研究小组确定了51种被归类为MSI，主要代表了上述四种容易发生MSI的肿瘤类型。基于他们的CRISPR和RNAi筛选，研究小组发现73%的MSI系依赖于WRN。相比之下，WRN缺失对非msi癌细胞系的影响相对较小。
Bass指出:“这项研究是如何将我们对癌症细胞过程的基本理解与新技术相结合的一个例子，这些新技术使我们能够系统地灭活癌症模型中的基因，从而确定令人兴奋的治疗假设。”
为了支持他们的细胞系发现，研究小组发现，通过沉默WRN的表达，他们还可以显著减缓小鼠MSI癌症的生长。他们还在MSI结肠癌患者来源的类器官模型中证实了WRN依赖性。
在《自然》杂志上发表的一篇补充论文中，由英国Wellcome Sanger研究所的研究人员领导的一个团队进行了类似的依赖图谱实验，也发现了MSI癌细胞系对WRN的强烈依赖，进一步支持WRN作为一个有希望的药物靶点。生物技术公司Ideaya也利用DepMap的数据启动了MSI癌症中WRN的研究，并报告了验证DepMap团队结果的数据。
潜在的目标
WRN编码一种解旋酶，这种酶通过解开基因组的双螺旋来帮助细胞复制或读取DNA。为什么失去错配修复的癌细胞依赖于WRN还不清楚。单是失配修复的缺失似乎也不足以导致癌细胞依赖WRN。当研究小组在MSI癌细胞中重新激活这一机制时，它们对WRN的依赖性降低了，但并没有完全丧失对WRN的依赖性。
目前还没有药物可以直接攻击WRN的解旋酶，尽管它应该是一个有吸引力的目标。健康的、基因稳定的细胞能够很容易地承受它的损失，这表明阻断这种酶的药物应该主要影响依赖WRN的癌细胞，而使正常细胞相对毫发无损。虽然遗传性的WRN缺失会导致一种叫做维尔纳综合征的疾病，但症状的出现需要几十年的时间。这表明在癌症治疗的时间尺度上干扰WRN应该是可行的。
此外，研究小组指出，MSI特征(可以使用临床可用的测试来评估)可以作为肿瘤的有效生物标志物，这些肿瘤可能对这些药物敏感。
“原则上，这种对自然资源网络的依赖应该是有针对性的，”巴斯克斯说。“它的蛋白质产物具有酶活性和小分子可以结合的位点。以它为靶点绝非易事，我们需要研究是否有可能开发出针对它的抑制剂，并使类似的酶单独存在，但这应该是可能的。
她继续说道:“我们希望这些发现能引起其他学术和药物发现团队的兴奋，我们可以帮助推动一种对患者产生影响的治疗方法。”“更广泛地说，这些发现说明了癌症依赖图如何帮助确定治疗靶点并加速精确癌症医学的发展。”
一个能最终的努力
绘制癌症的依赖图谱是布罗德研究所和桑格研究所的一项国际努力。研究人员的目标是弥合存在于基因组测序和为许多癌症患者提供精准医疗之间的翻译差距。对癌症生存至关重要的基因代表着依赖性:这些弱点可能成为设计新疗法或改造现有疗法的目标。绘制这些依赖关系对于实现精确的癌症医学至关重要。
在Broad, DepMap项目将来自癌症项目阿基里斯项目和癌症数据科学团队、研究所遗传干扰平台和其他Broad小组的研究人员聚集在一起，使用全基因组RNAi和基于crispr的筛选系统地识别数百种癌细胞系的遗传依赖性。就在过去的18个月里，研究人员利用DepMap的数据:
确定神经母细胞瘤(一种侵袭性儿童神经肿瘤)的新药开发机会;
揭示恶性横纹肌样肿瘤、某些肺癌和脊索瘤(一种罕见骨肿瘤家族)的关键依赖性;并收集关于蛋白质复杂网络如何在癌细胞中起作用的新见解。
巴斯说:“DepMap已经积极开发门户网站，使其他人能够在出版前利用这些数据。”“这些免费提供的工具使学术和工业癌症研究人员能够更快地推进WRN依赖性等研究结果。”
“我们需要学习如何从肿瘤中读取分子信息，并从中了解哪种治疗方法对特定患者有效，”Broad公司首席科学官兼癌症项目主任托德·戈卢布(Todd Golub)说。“我们现在可以在某些情况下做到这一点，但对大多数患者来说，这仍然是不可能的。癌症依赖图谱旨在使这成为可能。”
