冠状病毒病-19 (COVID-19)的病理生理特征是免疫功能减弱导致炎症加重，导致免疫细胞浸润，继而出现坏死。因此，这些病理生理变化可能导致肺部增生引起的灌注下降危及生命，引发严重的肺炎，并导致死亡。此外，严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染可因病毒性感染性休克而导致死亡，这是由对病原体的不受约束和适得其反的免疫反应引起的。败血症也会导致COVID-19患者器官过早衰竭。值得注意的是，据报道，维生素D及其衍生物和矿物质，如锌和镁，可以提高对呼吸系统疾病的免疫系统。本综述旨在提供维生素D和锌作为免疫调节剂的最新机制细节。此外，本综述还侧重于它们在呼吸道疾病中的作用，同时从免疫学角度具体描述将它们用作预防和治疗当前和未来流行病的药物的可行性。此外，这项全面审查将吸引卫生专业人员、营养学家、制药和科学界的注意，因为它鼓励将这些微量营养素用于治疗目的，并促进它们对健康生活方式和福祉的健康益处。
严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)是一种单链正链核糖核酸(RNA)病毒，属于冠状病毒科，是影响全球数百万人生命和生计的大流行背后的新型冠状病毒。它主要引起呼吸道感染。此外，还可能并发肝、脑、胃肠道疾病[1,2]。据报道，该病的严重程度和致死率是由于免疫细胞浸润、肺组织坏死和水肿等炎症加剧，导致肺氧交换受损。COVID-19主要表现为肺炎，其中侵袭性免疫反应可导致主要在肺部的“细胞因子风暴”。这种免疫反应涉及多种细胞因子，肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素-1β (IL-1β)、白细胞介素-8 (IL-8)、白细胞介素-12 (IL-12)和白细胞介素-10 (IL-10)、单核细胞趋化蛋白1 (MCP1)和巨噬细胞炎症蛋白1A (MIP1A)，其中白细胞介素-6 (IL-6)主导病理级联反应。炎症反应导致现在所谓的微血管COVID-19肺血管阻塞性血栓炎症综合征(微血栓)[3,4]。此外，在老年患者中，血浆中淋巴细胞、血小板、c反应蛋白和乳酸脱氢酶水平的变化可导致败血症，加重症状，延长就医时间[5,6]。在临床上，COVID-19表现广泛，从无症状和非脓毒性到轻度上呼吸道感染(URTI)、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症和死亡。需要注意的是，在计算临床虚弱评分(CFS)评估风险严重程度时，需要调整年龄、合并症、败血症等因素[7]。
由于我们缺乏特异性治疗，而疾病继续传播，重新出现，并成为感染和再感染的恶性循环，我们对机制的理解强化了这样一个事实，即可耐受的免疫反应是预防和治疗这种病毒感染的基础。因此，探索现有的增强免疫活性的药物已成为科学界非常重要的课题。据报道，维生素和矿物质有助于免疫系统的正常运作，并保护宿主的免疫反应。因此，鉴于维生素和矿物质作为免疫调节剂的重要特性，本综述介绍了维生素D和锌作为免疫调节剂作用的最新进展，并提出了应对COVID-19大流行的机制方法。
维生素D于1920年被发现，随后在1969年发现了维生素D受体(VDR)。起初，人们知道维生素D是一种营养必需的类固醇维生素;后来，人们认识到它是一种内分泌激素，并进一步探索其免疫调节特性[8]。在人体中，维生素D以两种生理形式存在，维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。维生素D3是在皮肤中通过紫外线B辐射(UVB)与7-脱氢胆固醇反应形成维生素D3原而合成的。此外，维生素D2是植物光化学合成的，在植物来源中，有报道称暴露于辐射的蘑菇具有高产量的维生素D2[9]。此外，维生素D作为一种营养必需的类固醇维生素，已被列为重要的免疫调节剂之一，具有多效性的生物学意义。补充维生素D可以降低主要疾病的危险因素，如营养性佝偻病、癌症、2型糖尿病和心血管疾病。此外，它还能改善肺功能，延缓骨质流失，预防骨折[8]。肝脏含有25-羟化酶，将维生素D3代谢为循环形式的25(OH)D3和血清标记物[10,11,12]。25(OH)D3受肾线粒体酶CYP27B1(25-羟基维生素D3 1-α-羟化酶)作用，形成具有生物活性的1,25(OH)2D3骨化三醇，该骨化三醇与维生素D受体(VDR)结合[13]。无论是由皮肤通过UVB光产生还是从食物中产生，它主要通过调节钙和磷酸盐代谢来支持骨骼健康，如图2所示。现在，我们知道它的非骨骼功能会影响大脑和肌肉的功能[14]。维生素D的功能比以前认为的要多得多。VDR在多种细胞类型中表达，可激活免疫系统的多种必需基因，是一个值得深入研究的分子[15]。此外，维生素D还能缓解促炎T-辅助性17 (Th17)和T-辅助性9 (Th9)细胞的进展，调节调节性T细胞(Tregs)细胞的生长，促进抗体的产生，尤其是免疫球蛋白G (IgG)[16]。
图1
Sars-CoV-2对人体的影响
图2
维生素D和锌的合成及其作用
此外，最突出的非经典维生素D作用之一已被探索其通过旁分泌，分泌内和内分泌机制调节免疫系统。因此，需要对维生素D有一个全面的了解。除维生素D外，金属离子还参与多种与免疫相关的功能，被统称为“金属免疫学”[17]。锌是一种重要的微量营养素，其体内平衡受拮抗锌转运蛋白(ZnT)和ZIP蛋白的调控。锌是体液和细胞介导的免疫信号通路的一部分，包括先天免疫和适应性免疫。此外，有报道称锌通过减轻炎症反应来调节严重的免疫反应，并已被证明对几种致病性呼吸系统疾病有益[18]。值得注意的是，由于维生素D和锌的抗炎作用，已知它们都能保护免疫耐受，并防止在几种感染性疾病中导致严重病理的明显反应。因此，在这篇综合综述中，我们打算提供关于维生素D和锌作为免疫调节剂的最新发现和里程碑，特别是呼吸道感染，并推断它们在COVID-19治疗中加强免疫系统的可能用途。
维生素D及其代谢物以结合形式存在，尽管只有游离的维生素D才能进入细胞并与维生素D受体结合。大约85%与维生素D结合蛋白(DBP)结合，15%与白蛋白结合，而只有0.4%的125 (OH)2D3和0.03%的25(OH)D3是游离的。肾、甲状旁腺和胎盘上的内吞受体、巨galin和cubilin促进蛋白质结合的维生素D进入细胞，其中dbp作为这些受体的配体(图3)。然而，影响基因转录的是游离维生素D- vdr复合物。因此，即使是结合的维生素D也会被加工和释放[19]。最初，由于在肾细胞和肝细胞中发现了vdr，人们认为胆骨化醇在肾细胞和肝细胞中经过修饰，成为具有生物活性的1,25(OH)2D。然而，现在，维生素D因其各种非常规功能而被报道。维生素D参与调节免疫系统的第一个强有力的迹象来自于先天和获得性免疫细胞类型(如树突状细胞(dc)、T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK))中vdr的发现。值得注意的是，在包括免疫细胞在内的许多细胞类型中，由于某种原因会发生这些vdr。此外，维生素D应答基因分布在整个免疫系统中，其中大多数可以将25(OH)D转化为125 (OH)2D，从而强化了维生素D是局部需要的，因此在局部产生各种功能[20]。事实上，维生素D是一种多效性分子，通过多种途径和效应成分调节免疫。
图3
维生素D在胎盘、肾脏和甲状旁腺细胞中的运输和作用机制
这种抗感染的非特异性第一线免疫应答有几种活性功能成分，如dc、巨噬细胞、单核细胞、粒细胞(中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)和上皮细胞。四类模式识别受体(PRRs)帮助先天免疫的细胞效应体识别病原体相关分子模式(PAMPs)和危险相关分子模式(DAMPs)。这些受体包括toll样受体(TLRs)、视黄酸诱导基因1 (RIG-1)样受体(rlr)、NLRs(核苷酸结合寡聚结构域(NOD)-富含亮氨酸重复序列(LRR)的受体)和c型凝集素受体(CLRs)[21]。值得注意的是，维生素D已被发现对先天免疫系统的工作至关重要。早在1986年，就在单核细胞上发现了维生素D受体。后来，单核细胞分化为巨噬细胞需要1,25(OH)2D。这种活性形式1,25(OH)2D甚至可以通过其1α-羟化酶同工酶的作用在巨噬细胞内合成[22]。有报道指出维生素D的重要性，通过TLR和NLR结合激活的巨噬细胞显示出增加的1α-羟化酶同工酶活性(图4)。结合的PRRs通过促进促炎反应和化学物质作为屏障，包括抗菌肽和防御素等杀微生物肽，为先天免疫系统服务，以抑制感染[23]。然而，它们也有助于刺激适应性免疫系统细胞来消除病原体。NLRs之一的核苷酸结合寡聚结构域蛋白2 (NOD2)的活性也被1,25(OH)2D增强。值得注意的是，NOD2配体是muramyl二肽(MDP)，一种细菌细胞壁成分，表明维生素D在细菌先天免疫反应中的多种作用途径。此外，1,25(OH)2D的抗菌活性也归因于活性氧的产生。除了单核细胞和巨噬细胞外，dc和上皮细胞也表达NOD2和VDR。
图4
维生素D对先天免疫系统的作用
在免疫细胞和表面表达的抗菌肽(AMPs)形成了第一道防线。Cathelicidin属于杀微生物肽家族，以人类阳离子抗菌蛋白hCAP-18为唯一成员。该前体蛋白被裂解激活形成LL-37，对许多病毒、细菌和真菌具有抗菌作用[24]。血浆中25-羟基维生素D [25(OH)D]水平与抗菌肽水平呈正相关，因为单核细胞产生的抗菌肽数量随着维生素D水平的下降而减少[25,26]。机制上，维生素D反应元件(VDRE)位于cathelicidin的上游启动子区域，当与VDR结合时，增加了这些肽的信使RNA (mRNA)和蛋白质的表达[27]。
此外，它通过使无活性吞噬体与活性自噬体融合来促进吞噬作用[28]。Cathelicidins帮助自噬体与溶酶体融合，通过形成自噬体促进自噬[29]。因此，1,25(OH)2D促进抗菌肽和防御素的产生，从而产生对抗感染的免疫反应，调节免疫力。与单独的抗菌肽不同，已知有两组防御素(α -防御素和β -防御素)调节人类的免疫。从机制上讲，它们通过阻止复制导致病毒聚集并抑制病毒感染。β-防御素2就是这样一种β-防御素，其启动子中有一个VDRE序列。IL-1β辅助1,25(OH)2D间接刺激VDRE附近的NF-κB反应元件[30]。由于抗菌素和防御素都受维生素D的调节，因此维生素D是抵抗感染必不可少的先天机制。自噬在先天免疫系统抵抗感染的功能中起着至关重要的作用。近年来，研究发现自噬过程中的许多信号通路都受到骨化三醇的调节[31]。参与免疫相关自噬过程的重要自噬分子有B细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)、beclin-1、III类磷脂酰肌醇3-激酶复合物(PI3KC3)、哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)、cathelicidin、钙和周期蛋白依赖激酶。自噬从成核开始，125 (OH)2D通过提高Beclin-1 PI3KC3蛋白来促进成核。此外，通过VDR抑制Bcl-2并增加cathelicidin可抑制核因子κ B (NF-kB)信号传导并促进成核。此外，1,25(OH)2D通过降低胞质钙来抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，从而增加自噬。125 (OH)2D诱导的NOD2水平升高导致自噬相关基因(ATG16)的募集。ATG16是核心自噬蛋白之一，有助于自噬液泡的延伸。此外，液泡成熟、溶酶体融合和降解也由125 (OH)2D辅助。有趣的是，维生素D3作为双重调节剂，在某些条件下通过TNF-α、NF-kB或干扰素-γ (IFN-γ)减少自噬。报告显示，骨化三醇通过周期蛋白依赖性激酶p19INK4D抑制自噬并保护细胞免受自噬细胞死亡[32,33]。
因此，维生素d3介导的自噬试图导致细菌、病毒和真菌等微生物的死亡，其中抗菌素、防御素和活性氧(ROS)由骨化三醇调节。这种反应并不局限于单核细胞。骨化三醇还调节其他细胞，如自然杀伤细胞、角质形成细胞、上皮细胞和蜕膜细胞，从而影响先天反应，这对于减轻早期感染至关重要[34]。总的来说，获得性免疫反应受损和对SARS-CoV-2的炎性先天反应失控可能导致细胞因子风暴[35]。值得注意的是，维生素D可以通过抑制促炎Th1细胞因子如TNF-α和IFNγ的合成，将免疫反应转向抗炎侧，同时增强抗炎细胞因子的表现[36,37]。还有另一种基于microRNA (miRs)的调节，维生素D通过它来调节对病毒病原体的先天反应。在机制上，与RNA诱导的沉默复合体(RISC)接触的miRs通过结合靶RNA和维生素D上的互补序列来帮助基因沉默和表达[38]。另一方面，上述讨论的几乎所有先天免疫机制都集中在炎症小体的形成上，如nod样受体家族、pyrin结构域3 (NLRP3)炎症小体，它们是由模式识别受体启动的大型多蛋白低聚体。NLRP3的启动和刺激是一个严格控制的过程，它的干扰导致几种炎症疾病，促炎细胞因子，特别是IL-1β和IL-18的激增。有趣的是，维生素D是炎症小体活动的负调节因子。具体来说，VDR与NLRP3相互作用，阻止其被BRCC3酶去泛素化并阻碍其激活[39]。由于NLRP3参与了清除感染所必需的焦亡，维生素D即使是微调焦亡也必不可少，因此它不会损害细胞生理。
先天和适应性成分都是免疫系统正常运作的必要条件。虽然dc是先天免疫的一部分，但它们也是免疫系统两臂之间的通道。在树突样细胞质过程的帮助下，在树突细胞表面加工和呈递抗原，通过触发T淋巴细胞启动和放大适应性反应。树突状细胞通过紧密连接挤压它们的树突状突来捕获、加工和表达抗原，从而激发幼稚T细胞[40]。作为对细菌和病毒感染的反应，树突状细胞挤入引流淋巴结，从未成熟的树突状细胞(dc)成熟为抗原呈递细胞(APC)[41]。同时产生促炎因子TNF-α、IL-12、趋化因子等共刺激分子。DC池不断地从骨髓甚至单核细胞中补充。特别是，活性维生素d125 (OH)2D3及其受体对DC成熟具有深远的调节作用，其中它们减轻抗原呈递、趋化因子和细胞因子的产生。维生素D-VDR复合物对几种通路有不同的影响，如NF-kB和糖皮质激素受体(GCR)信号传导[42]。它抑制抗原特异性CD8 T细胞的激活，并帮助产生T细胞。总的来说，维生素D诱导树突状细胞的抗炎和耐受性成分，从分化簇40 (CD40)、分化簇80 (CD80)和分化簇86 (CD86)的减少和IL-12以及IL-10水平的提高可以看出，这可以防止适应性免疫反应的突然爆发。1,25(OH)2D3-VDR复合物可能对不同类型的细胞有不同的作用，包括DC与转录因子如NF-κB或NFAT的相互作用，从而产生抗炎作用[43]。
先天免疫系统加强了适应性免疫系统的作用，对外来入侵进行了全面的免疫反应。这个系统主要有两个目的:第一，控制感染，第二，为未来的反应进化免疫记忆。特化白细胞，如B淋巴细胞和T淋巴细胞，分别是体液和细胞介导的适应性免疫反应的效应器。然而，主要的组织相容性复合体(I类MHC和II类MHC)分子向特定的T细胞类型呈递抗原以进一步发挥作用。随后，激活的T细胞合成CYP27B1酶，将无活性的钙二醇(也称为25(OH)胆碱池醇)转化为活性的骨化三醇。此外，它甚至表达维生素D受体，以允许与1,25(OH)2D结合，这对T细胞的功能至关重要。在体外，骨化三醇已被报道对适应性免疫具有明显的抑制作用[44]，因为它通过与VDR络合，附着在几种基因启动子中的VDRE元件上，包括IL-2和IFNγ等促炎细胞因子。然后，阻断T细胞增殖和细胞毒性反应，以及促炎细胞因子的表达，使免疫反应向Th2型倾斜;维生素D不仅通过VDRE影响基因转录，还改变细胞骨架重排，这是整合素介导的CD4(+) T细胞粘附所必需的[45]。此外，这可以通过趋化因子抑制阻止T细胞向淋巴结的迁移。因此，除了抗增殖作用外，活性维生素D还能调节T细胞的迁移和发育[34,45]。值得注意的是，由于记忆T细胞具有更高的vdr表达，因此记忆T细胞的抗增殖作用更高。总的来说，骨化三醇对T细胞具有免疫抑制作用。此外，VDR和维生素D信号调节B细胞的增殖。维生素D还能抑制B细胞和浆细胞的分化，调节免疫球蛋白(IgG和IgM)的分泌。与记忆T细胞一样，B细胞的分化和凋亡部分受维生素D信号的控制[46]。
锌是人体各种细胞信号级联反应的关键因素。ZIP和锌转运蛋白的发现(1-14)表明，它们分别有助于调节锌从细胞质的内流和外排，这导致了炎症反应中锌稳态的概念。此外，越来越多的证据表明锌体内平衡在调节免疫中的作用。当它消失时，会影响多种感染和疾病，如糖尿病、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、认知障碍和黄斑变性[47]。更重要的是，多种机制之间存在复杂的相互作用，其中锌在免疫系统中具有抗炎、促炎和调节作用。锌的变化水平影响先天和适应性免疫，因为它是免疫细胞的重要组成部分。值得注意的是，锌抑制先天免疫细胞如单核细胞的分化并损害其功能。因此，它的不足促进了巨噬细胞的形成，表明缺乏锌增强了单核细胞的先天免疫能力，同时限制了适应性反应[48]。此外，在锌缺乏的情况下，病原体通过增加的氧化应激和吞噬作用而不是炎症细胞因子被清除[49]。此外，已知锌有助于脂多糖(LPS)诱导的toll样受体(TLR)信号传导，以促进促炎细胞因子。然而，需要一个最佳的锌水平来建立有效的免疫反应(细胞因子如IL-6和TNF-α)来抵抗入侵的病原体。相反，高浓度的细胞内游离锌可以防止这种情况的发生[50]，它还可以类似地调节NK细胞和中性粒细胞的活性。此外，低锌水平与活性氧增加、细胞因子产生失调、吞噬功能受损和细胞凋亡有关。当NF-kB信号在感染或氧化应激期间诱导炎症反应时，锌通过表现出“氧化缓冲”特性来帮助对抗自由基的有害影响[51]。此外，缺锌也有报道导致NLRP3炎症激活，导致促炎细胞因子IL-1α升高(图5)。补锌通过抑制NLRP3发挥其抗炎作用[52]。
图5
锌水平对先天和适应性免疫反应的影响
维生素D积极参与宿主防御机制的各个阶段。通过保护紧密连接、粘附连接和间隙连接，维持上皮细胞之间的屏障，调节对病原体的先天和适应性反应[53]。据报道，在单核细胞和巨噬细胞中大约有200种维生素d应答基因。相比之下，白细胞有大约60个维生素D应答基因，这强烈表明，当免疫应答消失时，维生素D在正常或患病状态下对免疫系统的维持和修复都具有重要的特性[54]。早在1840年，鳕鱼肝油就被证明对防治结核病有益。人们花了将近100年的时间才将这种效应归因于维生素D。随后，人们开始探索维生素D在细菌和病毒呼吸道感染以及免疫对抗中的作用[55]。几种细菌和病毒性呼吸道感染，如哮喘、肺结核、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和喘息都与维生素D缺乏有关[56,57]。除此之外，肝炎、疱疹、登革热和流感等病毒感染在25(OH)D水平不足的人群中可能有更高的发病率和严重程度[58]。值得注意的是，在微生物急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的动物模型中，肾素血管紧张素系统(RAS)是致病性的核心，因为它除了影响成纤维细胞活性和肺泡细胞存活外，还影响血管张力和通透性。此外，由于RAS在维持循环稳态中起着至关重要的作用，而维生素D与血管紧张素转换酶1 (ACE1)和血管紧张素转换酶2 (ACE2)一起调节RAS的表达，维生素D变得更加重要[59]。维生素D通过呼吸上皮局部转化为活性形式，作为宿主防御机制，其中它增加ACE2的表达。然后，作为RAS负调节因子的ACE2酶通过调节肺组织的通透性、水肿和氧合来预防肺部炎症[60]。因此，充分补充维生素D对治疗呼吸道感染是有益的。在这里，由于RAS功能的破坏导致急性炎症和细胞因子的产生，维生素D的缺乏增加了痛苦。免疫细胞的浸润是呼吸道感染和促炎反应的特征，包括细胞因子(IFN-1、tnf - α和IL-6)和趋化因子(CXCL8和CXCL10)。在机制上，维生素D除了阻止免疫细胞浸润和调节细胞因子反应外，还通过多种途径杀死病原体[61]。据报道，随着血清维生素D (25-OHD)水平的增加，上呼吸道感染(URTIs)减少。尽管如此，也有报道称，在特定人群中，100,000 iu /月的维生素D3并没有降低尿路感染的频率或严重程度[58]。尽管如此，一些荟萃分析和系统评价也证实，较低的25(OH)D水平与婴儿呼吸道合胞病毒-下呼吸道感染(RSV-LRTI)和结核病的风险增加有关[57,62]。此外，在维生素水平低于正常水平(25 nmol/L)的患者中，补充其可改善症状[63]。此外，报告显示，儿童补充维生素D可能是预防呼吸道感染发生的有力手段。在学龄儿童中，一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示，冬季补充维生素D (1200 IU/ D)可预防儿童甲型流感感染[64]。
此外，由于其在先天和适应性反应中的作用，锌缺乏与许多呼吸道感染的严重程度有关，包括结核病、肺炎、流感等[65,66,67]。与维生素D一样，锌可以调节炎症，预防复发性、急性和慢性呼吸道感染，补充锌可以带来有益的疾病结果。此外，锌通过促和活性caspase-3水平调节上皮细胞凋亡，帮助维持呼吸上皮的稳态，从而加强先天防御机制[68,69]。
维生素D可能是COVID-19大流行提出的新问题的老答案。大约一个世纪以前，当世界遭受流感的重创，在第一波和第二波中夺去了数百万人的生命时，原因被归结为细胞因子风暴等不良免疫反应。自2001年以来，维生素D在增强免疫系统和预防许多呼吸系统疾病风险方面的重要性得到了广泛的研究。COVID-19的爆发揭示了维生素d的抗氧化和抗炎特性。体外实验阐述了1,25(OH)2D3的抗病毒作用，它通过肾素血管紧张素系统(RAS)调节ACE2来减轻脂多糖诱导的肺损伤。在低血清维生素D水平下，RAS系统的这一机制在COVID-19疾病严重程度中起着至关重要的作用[70]。
世界各地的研究人员已经建立了低25(OH)D水平与疾病严重程度的增加以及流感等呼吸道疾病的致死率之间的联系，目前这种情况似乎正在SARS-CoV-2感染中重演[71]。在最近的一项回顾性队列研究中，Meltzer等人发现，在489名患者中，他们在COVID-19之前检测了25(OH)D水平，维生素缺乏症患者感染该疾病的风险几乎是两倍[72]。总之，研究证实25(OH)D水平不足会导致致命的免疫系统失调，包括先天和适应性反应，导致细胞因子风暴、细胞修复不良和上皮细胞凋亡导致的肺损伤，这可能对COVID-19产生严重影响[73,74]。通过对甲型流感病毒亚型(H1N1)、H1N1流感和SARS-CoV-2感染的小鼠模型进行体内临床试验，确定了低维生素D水平在肺部炎症中的作用。测定了维生素D水平，并将小鼠分为维生素D充足小鼠和维生素D缺乏小鼠。这两组人随后暴露于H1N1病毒感染;维生素d充足的小鼠组在病毒攻击中幸存下来。因此，本研究阐述了维生素D缺乏可增加疾病严重程度，而维生素D充足或补充可减少大流行性病毒感染引起的炎症[75]。
此外，有证据表明，COVID-19大流行的发病率、流行程度和持续程度与肥胖、糖尿病和高血压等特定高危类别患者的维生素D缺乏有关。COVID-19通过种族、地理和季节变化与维生素D缺乏有关[76]。值得注意的是，世界各地的研究人员报告称，黑人、亚洲人和少数民族(BAME)人群，尤其是男性，受COVID-19的影响更为严重[77]。此外，维生素D在免疫调节中的性别差异归因于雌性激素雌二醇。在维生素D存在的情况下，抗炎反应的证据在雌二醇的管理下得到加强，并且在女性中比男性更明显。具体来说，IFN-γ和IL17的产生被抑制[78]。转录组分析显示，女性受维生素D显著影响的基因数量大约是男性的四倍。
此外，这些受维生素D影响的基因与细胞因子和B细胞介导的免疫信号有关。Takahashi等[79]报道在SARS-CoV-2感染期间，SARS-CoV-2感染的免疫反应存在性别差异。维生素D和雌二醇协同作用，产生抗炎反应。雌二醇增加了维生素D的功能和维生素D受体的表达，导致女性比男性产生更强的抗炎反应，从而抑制了细胞因子风暴。维生素D还能调节雌二醇水平。因此，在有生育能力的女性中，维生素D和雌二醇之间的相互作用起着保护作用。这在一定程度上解释了COVID-19发病率和严重程度随年龄和性别的差异。然而，任何治疗方法都应该考虑到女性比男性有更强的免疫反应，更容易产生自身免疫。在这方面，由于其在不同性别中的不同调节作用，维生素D有望解决疾病的严重性[79]。
由于各种原因，如体力活动减少和阳光照射，再加上皮肤从辐射中合成维生素D的效率低下，老年人的维生素D水平比年轻人低[80]。随着免疫力随着年龄的增长而下降，老年患者中更多与covid -19相关的死亡可能是由于炎症老化，即衰老导致的无根据和扭曲的免疫反应。由于抗原负荷随着年龄的增长而增加，机体中和抗原的整体能力随之下降，导致免疫衰老，增加对各种疾病和感染的脆弱性。此外，导致老年人COVID-19严重程度的细胞因子风暴也受到炎症老化的支持[81]。维生素D可以调节炎症，维生素D水平低与免疫反应受阻有关。最佳维生素D水平似乎是减轻炎症老化和COVID-19不良后果所必需的。维生素D通过il - 6抑制炎症反应，可能减轻COVID-19症状[82]。钙化二醇是维生素D的一种活化形式，在一项随机对照试验中减轻了疾病的严重程度[83]。在一项研究中，通过分析促炎细胞因子的表达，评估了维生素D减轻COVID-19患者炎症反应的能力。研究发现，维生素d治疗的患者细胞因子和COVID-19炎症标志物水平较低，表明维生素d具有免疫调节作用[84]。
在印度进行了一项流行病学研究，以发现维生素缺乏症与COVID-19之间的联系。研究纳入156例COVID-19阳性患者和204例未检测到COVID-19病毒的对照组，通过基于化学发光的免疫分析分析仪检测血清维生素D水平。据报道，与对照组相比，COVID-19患者的维生素D水平低于10 ng/mL[85]。另一项研究评估了所有患者的人口统计数据，这些患者由于年龄增加、维生素D水平低、吸烟和饮酒而显着显示出更高的COVID-19疾病风险。该研究表明，补充维生素D作为控制COVID-19引起的健康风险的初级保健策略的重要性[86]。然而，由于需要仔细监测的因素，例如受试者的营养状况，小型随机对照试验的结果不一致。因此，仍有必要对适当匹配的受试者和具有适当测量参数的对照进行大型试验。然而，这并不否认维生素D被视为流感和COVID-19等大流行病的有希望的治疗方法[53,87]。
先前的研究已经阐述了维生素D缺乏在COVID-19疾病感染中的重要作用。在最近的一项研究中，研究人员分析了COVID-19患者维生素D水平低与一组作为免疫反应产生的炎症标志物之间的关系。本研究对93例新冠肺炎患者进行了25羟基维生素D (25 OH维生素D)低水平与疾病严重程度的相关性研究。约65%的COVID-19患者出现维生素D缺乏症(低于20 ng/mL)， c反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、D-二聚体和白细胞介素-10标志物水平升高。炎症生物标志物与25 OH维生素D水平呈负相关，表明维生素D作为疾病管理策略的标志物的重要性[88,89]。越来越多的研究证实维生素D是一种免疫调节剂。维生素D降低ACE和血管紧张素II的表达，增加ACE2，改善炎症性肺损伤。此外，VDR敲除会加重肺损伤症状、脓毒症和死亡率[90,91]。在一项临床研究试验中，报告了65例老年COVID-19患者(平均年龄76±13岁)维生素D缺乏对肺受累、病程和死亡率的影响，证实血清25oh -维生素D缺乏与老年COVID-19患者肺受累更严重、病程更长、死亡风险相关[92]。维生素D被认为对肺部的正常功能至关重要，因为它可以调节抗菌肽、dc、趋化因子的分泌和T细胞的激活。计算机断层扫描实验分析了COVID-19感染会扰乱血清维生素D水平，并阻止免疫和放射学肺部受累[92]。
此外，在COVID-19中观察到的细胞因子风暴可以通过维生素D调节与抗炎th2型免疫反应有关的反应来调节。具体来说，它可以阻止促炎Th1细胞因子如TNFα和IFNγ的合成[45,93]。在美国一小群covid -19阳性患者中，血清维生素D水平较低。有报道表明PD的严重程度与维生素D水平呈反比关系[94]。帕金森病(PD)中维生素D缺乏症的患病率很高。此外，由于雌激素的存在，女性患PD的风险低于男性[95]。此外，据报道，由于COVID-19，帕金森病的发病率可能会更高。总的来说，PD、维生素D和COVID-19之间似乎存在相互作用。据报道，补充维生素D以弥补缺乏症可降低帕金森病的严重程度。一项针对意大利帕金森病患者的研究表明，补充维生素D可降低患者的COVID-19发病率[72,96]。最近，Maghbooli等人[97]发现，只需30 ng/mL的25-羟基维生素D就能降低COVID-19疾病的临床严重程度。此外，Kaufman等人的一项队列研究证实，低循环水平的25-羟基维生素D会导致COVID-19的高风险[98]。
开展了一项临床试验，以确定补充维生素D在COVID-19疾病预防中的作用。从墨西哥不同医院选择covid -19阴性的医护人员，补充4000 IU维生素D，持续30天。RT-PCR分析显示，这些高暴露工人的COVID-19感染率较低，证实了补充维生素D对COVID-19疾病预防的正反馈[99]。
另一项对照研究显示，当给感染COVID-19的患者服用高剂量(即每天10,000 IU)的胆钙化醇时，结果也相同。结果表明，高剂量补充维生素D还可以增加抗炎细胞因子，即IL-10和CD-4细胞的合成，增强体内的抗病毒细胞毒活性。此外，据报道，急性呼吸窘迫综合征患者补充10,000 IU胆骨化醇后恢复迅速[100]。我们的研究表明，补充维生素D作为控制COVID-19引起的健康风险的初级保健方法的重要性。针对COVID-19进行了许多补充维生素D的临床试验[101,102,103]，没有一项试验报告因这种治疗而产生任何不良副作用。Zurita-Cruz等人[104]报道补充维生素D可降低COVID-19疾病进展，即使在儿科患者中也没有出现严重的健康并发症、需氧量增加或死亡。因此，这些研究表明，即使在高剂量(1000 IU/天(儿童< 1岁)或2000 IU/天(1至17岁))下使用维生素D补充剂也没有副作用[104]。
此外，锌的体内平衡和维生素D的功能是有联系的。同时，在增强特定的维生素d3依赖性启动子活性的同时，维生素D增加了锌转运体如ZnT10的表达，从而有助于维持锌的体内平衡。此外，由于维生素D受体(VDR)可以结合锌，其浓度可调节维生素D依赖性基因的表达[105]。值得注意的是，锌有助于1型干扰素应答、调节IL-6水平和预防中性粒细胞迁移，而这些已知会加重SARS-CoV-2感染期间的肺损伤[106,107,108]。因此，锌可以与维生素D一起作为佐剂，在SARS-CoV-2感染期间协调免疫反应。这些结果来自将维生素D和锌缺乏归因于COVID-19类似不良后果的研究[109]。考虑到目前大流行造成的破坏，补充维生素D和锌可以作为一种替代治疗方法。
为了确定诊断为COVID-19病毒感染的儿童(1-18岁)血清维生素D和锌水平，进行了一项研究。共选择88例患病和88例健康对照，结果显著，即COVID-19患儿血清维生素D和锌浓度较对照组降低[110]。文献调查分析揭示了微量营养素的重要性，即维生素D和锌缺乏失调了COVID-19感染引起的宿主反应。已经进行了许多随机临床试验[102,103,110]，以确定维生素D和锌补充剂在疾病恢复和死亡率中的联合作用。此外，将这种联合补充与医院遵循的标准化方案进行比较，观察到锌和维生素D补充作为药物治疗的补充具有显著的积极恢复率[103]。由于维生素D和锌的毒性低、可获得性广、副作用少，最近关于维生素D和锌的作用的数据表明，有必要通过同时设计复杂的研究和临床试验，重新审视维生素D和锌补充剂在COVID-19治疗中的可能性[111]。
摘要。
介绍
免疫调节途径:维生素D受体和维生素D结合蛋白
结论
参考文献。
作者信息
道德声明
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由于没有很多同行评议的已发表临床研究，因此仍然需要进行研究，以确定维生素D和锌补充剂的确切方法和剂量，以对抗COVID-19的严重程度和发病率。对于维生素D和锌状态如何调节SARS-CoV-2感染的复杂性，人们仍然缺乏完全的了解。由于全球人群中维生素D参考水平与VDR多态性存在广泛差异，因此从测量血清维生素D水平到遗传变异，研究需要在所有步骤中标准化。然而，由于维生素D的新功能正在获得立足点，而且SARS-CoV-2病毒仍在探索中，因此有必要详细了解其生物学机制，以找出COVID-19与维生素D以及锌之间的离散联系。维生素D是否可以作为一种药物使用仍需要在更大规模的试验中确定。补充维生素D和锌以解决不同人群的缺乏症，有助于抗击COVID-19等大流行病的后果。
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