一项新的西北医学研究挑战了人们对帕金森病诱因的普遍看法。
多巴胺能神经元的退化被广泛认为是导致帕金森病的第一个事件。但新的研究表明，神经元突触的功能障碍——神经元向另一个神经元发送脉冲的微小间隙——导致多巴胺的缺乏，并在神经变性之前发生。
帕金森病影响1%至2%的人口，其特征是静息性震颤、僵硬和运动迟缓(运动缓慢)。这些运动症状是由于中脑多巴胺能神经元的逐渐丧失。
科学家们说，这项研究结果将于9月15日发表在《神经元》杂志上，为治疗开辟了一条新的途径。
“我们发现，多巴胺能突触在神经元死亡之前就会功能失调，”西北大学范伯格医学院神经学主席、辛普森奎雷神经遗传学中心主任迪米特里·克莱恩博士说。“基于这些发现，我们假设在神经元退化之前靶向功能失调的突触可能是一种更好的治疗策略。”
这项研究调查了病人来源的中脑神经元，这是至关重要的，因为老鼠和人类的多巴胺神经元具有不同的生理机能，老鼠神经元的发现不能转化为人类，正如Krainc最近发表在《科学》杂志上的研究所强调的那样。
西北大学的科学家们发现，多巴胺能突触在帕金森氏症的各种遗传形式中功能不正常。这项工作与Krainc实验室最近的其他研究一起，解决了该领域的一个主要空白:与帕金森症相关的不同基因如何导致人类多巴胺能神经元的退化。
神经元循环工厂
想象一下，两个工人在神经元回收厂工作。它们的工作是回收线粒体，即细胞的能量生产者，那些太老或过度劳累的线粒体。如果功能失调的线粒体留在细胞中，它们会导致细胞功能障碍。回收或移除这些旧线粒体的过程称为线粒体自噬。在这个循环过程中的两个工人是基因Parkin和PINK1。在正常情况下，PINK1激活Parkin将旧的线粒体转移到回收或处理的路径上。
人们已经确定，携带PINK1或帕金森氏蛋白两个拷贝突变的人会患上帕金森氏病，因为线粒体自噬无效。
两姐妹的故事，她们的疾病帮助推进了帕金森氏症的研究
不幸的是，两姐妹天生就没有PINK1基因，因为她们的父母都缺失了这个关键基因的一个拷贝。这使得这对姐妹患帕金森病的风险很高，但其中一个姐妹在16岁时被诊断出来，而另一个直到48岁才被诊断出来。
这种差异的原因导致了krank和他的团队的一个重要的新发现。16岁时被诊断出患有帕金森氏症的妹妹也患有部分帕金森氏症，这本身不应该导致帕金森氏症。
“帕金森氏症必须完全丧失帕金森氏症。那么，为什么只有部分帕金森氏症丧失的妹妹在30多年前就患上了帕金森氏症呢?”Krainc问道。
结果，科学家们意识到帕金还有另一项以前不为人知的重要工作。该基因还在突触末端的不同途径中起作用——与它的循环工作无关——在那里它控制多巴胺的释放。有了对妹妹的问题的新理解，西北大学的科学家们看到了一个新的机会来提高帕金蛋白和防止多巴胺神经元退化的潜力。
“我们发现了一种新的机制来激活患者神经元中的帕金蛋白，”Krainc说。“现在，我们需要开发药物来刺激这一途径，纠正突触功能障碍，并有望防止帕金森病的神经元退化。”
这项研究的第一作者是宋萍萍，她是乌克兰实验室的研究助理教授。其他作者包括西北大学的Wesley Peng、Xie Zhong、Daniel Ysselstein、Talia Krainc、Yvette Wong、Niccolò menacci、Jeffrey Savas和D. James Surmeier以及麦吉尔大学的Kalle Gehring。
这篇文章的标题是“帕金森病相关的帕金突变破坏了人类多巴胺能神经元突触囊泡的循环”。
这项工作得到了美国国立卫生研究院拨款R01NS076054、R3710 NS096241、R35 NS122257和NS121174的支持，全部来自美国国立神经疾病和中风研究所。
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