俄亥俄州立大学综合癌症中心Arthur G. James癌症医院和Richard J. Solove研究所(OSUCCC - James)的癌症科学家进行的两项新研究提出了通过抑制过度活跃的促癌基因和增强迟钝的抑癌基因活性来治疗癌症的新方法。研究结果发表在《科学》杂志上。
本文对三阴性乳腺癌(TNBC)中糖皮质激素受体(GR)激活的癌基因进行了研究。这项综合研究结合了来自2000多名患者的TNBC细胞和乳腺癌基因表达数据集的广泛基因组数据集。
研究结果表明，当GR受到抗炎地塞米松的刺激时，它能够识别并结合称为“糖皮质激素反应元件”的DNA序列。这反过来又激活了与耐药性和不良患者预后相关的基因。然而，当GR被一种叫做化合物A(一种选择性GR调节剂)的实验性抗炎剂刺激时，GR会与完全不同的DNA序列结合，不再激活与耐药或促癌相关的基因。
OSUCCC - James研究员、分子病毒学、免疫学和医学遗传学副教授王谦本博士说:“地塞米松是一种糖皮质激素抗炎药，通常用于缓解化疗的副作用。”王是这两项研究的首席研究员。
王说:“这项研究表明，地塞米松作为辅助治疗TNBC和其他一些实体肿瘤时应谨慎使用。”“我们需要更安全的糖皮质激素抗炎药，这些药物的开发应该意识到它们的基因组效应。
“随着我们今年早些时候发表在EMBO J上的研究，这项工作表明我们需要开发更好的原发性和辅助治疗方法，用于激素相关癌症的治疗，通过刺激雄性激素受体(雄激素受体)和GR等激素受体来避免激活癌基因的影响，”王评论道。
这项研究由王教授和贝勒医学院生物统计学、分子与细胞生物学副教授、第二首席研究员李伟博士共同监督，研究重点是肿瘤抑制基因，这种基因通常会保护细胞不发生癌变。这项工作表明，肿瘤抑制基因的活性可能在正常细胞中通过延长基因表达过程中称为转录延伸期的一个步骤而增强。
细胞利用基因DNA编码的信息制造蛋白质。细胞通过复制RNA形式的基因来获取编码信息。为了实现这一点，DNA螺旋首先沿着基因的长度打开。然后一种酶沿着未缠绕的DNA链移动，读取DNA序列并产生相应的RNA链。RNA链的产生称为基因转录的延伸期。
这项新研究使用了公开可用的基因组和突变数据，以及王实验室从人类肿瘤和正常组织中生成的基因组数据。研究发现，当一种名为H3K4me3的表观遗传标记作为一种广泛的指纹存在于在正常细胞类型中广泛保守的基因上时，它可能标记了肿瘤抑制基因。当该标记的广泛指纹在癌细胞中缩小时，它可能表明肿瘤抑制基因的表达减少。
研究人员还了解到，广泛的指纹图谱与增强的转录延伸有关，从而导致更强的肿瘤抑制基因表达。
李和王说:“这种表观遗传特征为发现独立于基因突变的新肿瘤抑制基因提供了一种方法。”“研究结果还表明，肿瘤抑制基因的表达减少可能有助于癌症的发生或进展，我们可能能够通过增强转录延伸来恢复肿瘤抑制基因的表达。”
